Thalidomide verminkt p53-eiwitten met als gevolg schade aan ledematen en gehoororgaan bij de foetussen (afb: Nature)

Thalidomide, hier beter bekend als Softenon, heeft een beruchte naam. Het middel werd in de jaren 50 gebruikt tegen ochtendmisselijkheid, maar in de jaren 60 bleek dat zwangere vrouwen die het middel gebruikten misvormde baby’s kregen en het is sedertdien van de markt verdwenen (maar inmiddels weer toegelaten). Het middel schijnt echter allerlei andere goede eigenschappen te hebben, onder meer als kankermedicijn, en Japanse en Italiaanse onderzoekers zijn eens wat nauwkeuriger gaan onderzoeken waar de ‘kink’ zit met het idee op basis van thalidomide bijwerkingsarme medicijnen te ontwikkelen.
De Italiaanse en Japanse onderzoekers zijn is dieper in de scheikundige en genetische mechanismen gedoken die er voor zorgden dat een veelbelovend medicijn een zeer akelige bijwerking had. Onderzoekers zijn nu weer in dat middel geïnteresseerd geraakt doordat het allerlei andere voordelige eigenschappen heeft zoals ontstekingsremming. Wellicht kan het middel, misschien in gewijzigde vorm, een nieuw ‘leven’ krijgen als medicijn tegen (bloed)kanker of melaatsheid.
“De thalidomidetragedie is niet een kwestie van over en uit”, legt biochemicus Yuki Yamaguchi van het technologisch instituut van Tokio uit. “Er zijn nieuwe thalidomidekinderen geboren nadat het middel rond 2000 weer is toegelaten (ik mag aannemen zonder misvormingen; as). We weten nu dat thalidomide en afgeleide verbindingen zeer effectief zijn en weinig bijwerkingen hebben, met uitzondering van de teratogene (misvormingen van de vrucht; as), anders dan andere kankermedicijnen. Die teratogeniteit blijft daarmee de grote horde voor een bredere toepassing van deze veelbelovende medicijnen.”

Om het mechanisme van die ‘bijwerking’ beter te onderzoeken sloegen Yamaguchi contact, Hiroshi Handa van de medische faculteit in Tokyo en Luisa Gerrini van de universiteit van Milaan de handen in elkaar. Als proefdieren namen ze zebravisjes. Uitgangspunt was het vermoeden Guerrini dat de eiwitfamilie p53 er iets mee te maken zou hebben. In 2010 ontdekten ontdekten Handa en Yamaguchi dat het ‘zwarte schaap’ uit die familie het eiwitcereblon zou zijn.

Vinnen

In het jongste onderzoek met zebravisjes blijkt dat thalidomide zich aan cereblon bindt. Daardoor ontstaat met bij de foetussen schade aan de vinnen, het menselijk equivalent van armen en benen, en aan het gehoororgaan. Dat komt doordat twee leden van de p53-familie worden afgebroken. De onderzoekers denken dat de afbraak van ΔNp63α verantwoordelijk is voor de misvorming van de ledematen en de afbraak van TAp63α, het andere p53-eiwit, tot misvorming van de oren.

Die kennis kan helpen het ‘moleculair ontwerp’ van het middel te verbeteren, stellen ze. Yamaguchi: “Je zocht eerst een naald in een hooiberg en nu een manier om een naald van een stuk bot te maken. Het is waarschijnlijk dat we thalidomidemedicijnen ontwikkelen zonder de teratogene effecten.”

Bron: EurekAlert