Een structuurmodel van APOE (apolipoproteïne E)

De Amerikaan is 40 jaar. Hij heeft overal puisten en gezwellen, die soms pijn doen en het lopen bemoeilijken. Hij lijdt aan een zeldzame ziekte (met de onuitsprekelijke naam dysbetalipo-proteïnemie), waardoor zijn cholesterolspiegel zo hoog wordt dat vetpoelen onder zijn huid lijken op te borrelen. Een ding moet hem een troost zijn: hij krijgt zeer waarschijnlijk geen Alzheimer. Zijn ziekte is toe te schrijven aan het ontbreken van het gen voor de aanmaak van het eiwit apolipoproteïne E-gen, afgekort tot APOE. Dat lijkt bij het opruimen van de beta-amyloïde plaques in de hersens een rol te spelen en doemen er bij Mary Malloy van de  vetkliniek van de universiteit van Californië in San Francisco ideeën op over een geneeswijze voor de ziekte van Alzheimer. Er is eerder een verband tussen APOE en die ziekte aannemelijk gemaakt. Malloy en medewerkers vonden dat de afwezigheid van dat gen de hersens niet deerde.

Tikkie zwak punt in dit onderzoek is dat de patiënt in kwestie pas 40 is, maar de relatie tussen het APOE-gen en Alzheimer is al langer bekend. Dit onderzoek laat zien dat je zonder APOE-gen, buiten de overvloedige cholesterol’poelen’, redelijk goed kan leven en dat het brein gezond is. Dus als er een APOE-therapie zou worden ontwikkeld, dan zijn de hersens niet het deel van het lichaam waar onderzoekers zich zorgen over hoeven maken, is de redenering.
APOE helpt bij het vervoer van cholesterol in, bijvoorbeeld, bloed en hersens. Het heeft verschillende verschijningsvormen (allellen genaamd). De variant APOE4 is de grootste, bekende risicofactor voor het krijgen van de ‘gewone’ vorm van dementie. Mensen met dit gen, 20% van de bevolking, hebben een vijf keer zo grote kans om Alzheimer te krijgen dan mensen zonder die variant, terwijl ze die ziekte ook eerder ontwikkelen. Mensen met twee APOE-genen, rond 2% van de bevolking, hebben een 15 keer grotere kans om Alzheimer te ontwikkelen dan die met een APOE-gen. 90% wordt op zijn 80ste dement.
APOE3 komt vrij veel voor en geeft minder kans op de ziekte. De ongevaarlijkste vorm is APOE2, maar die komt zelden voor. Volgens neurowetenschapper Joachim Herz van de universiteit van Texas, die een redactioneel commentaar bij het in JAMA verschenen artikel heeft geschreven, vertraagt APOE4 de afbraak beta-amyloïde in de hersens, wat uiteindelijk leidt tot de plaques die geassocieerd worden met Alzheimer. De eiwitten APOE2 en APOE3 ruimen het amyloïde sneller op. Het snelst gebeurt dat als er helemaal geen APOE wordt gevormd zoals bij die 40-jarige. De gedachte is dus dat mensen met een APOE2- of APOE3-gen of zonder dat, een lagere kans hebben die ziekte te ontwikkelen.
Er wordt gestudeerd op manieren om APOE4 in de hersens te verlagen of APOE2 te verhogen. Dat schijnt er goed uit te zien. Bij muizen is met behulp van gentherapie het APOE2-gen ingebracht. Daar bleken de plaques vrij snel en effectief te worden opgeruimd. Bij het bedrijf Voyager Therapeutics doet Steven Paul nu een zelfde soort onderzoek bij apen. “Als alles goed gaat, dan kunnen over een jaar met klinische proeven bij mensen beginnen.” Ook onderzoek om met behulp van een monoklonaal antilichaam APOE te verminderen lijkt succes te hebben. Bij muizen, tenminste.
Herz, die overigens zelf geen therapie ontwikkelt, heeft goede moed. “Dingen ontwikkelen zich zo snel. Ik heb er alle vertrouwen in dit we een manier vinden om dat aan te pakken.” Met de cholesterolafwijking van de APOE-loze patiënt gaat het overigens minder goed. Tot nu heeft de behandeling geen merkbaar resultaat gehad.

Bron: the New York Times