Plaats Q59 op het enzym l-aspapaginase bleek de plek die het onderscheid maakte tussen glutamine (rechts) an asparagine (afb: Blood Journal)

Er zijn allerlei technieken bedacht om kanker de pas af te snijden. Een van die  strategieën is te zorgen dat de veel voedsel verbruikende cellen van de aanvoer daarvan worden afgesneden. Dat kan, bijvoorbeeld, door te voorkomen dat in kankergezwellen nieuwe bloedvaten worden gevormd, maar ook, zoals in een recente studie is beproefd, door er voor te zorgen dat wezenlijke voedingsbestanddelen zoals aspargine voor de cel niet langer voorradig zijn. Dat vergde enige aanpassing aan het enzym L-asparaginase (L-ASP), dat als kankermedicijn tegen acute lymfatische leukemie wordt gebruikt en leverde Q59L, de glutaminasevrije variant, op.

De onderzoekers hebben meteen maar patent aangevraagd op het middel, dat in eerste instantie was gericht op bestrijding van acute lymfatische leukemie, een kankersoort die vooral bij kinderen voorkomt. De verwachting dat het aangepaste enzym ook bij andere kankersoorten goede diensten zou kunnen bewijzen. “De meeste medicijnen moeten de cel in om die te doden”, zegt onderzoeker Susan Rempe van het Sandia-instituut. “Ons methode gaat er om te voorkomen dat een voedingsstof de cel binnenkomt zodat die dood gaat door verhongering.”
Een L-ASP-variant wordt al als medicijn gebruikt, stellen de onderzoekers. Met het enzym wordt beoogd de toestroom van asparagine naar de cel te blokkeren. Het probleem is dat het asparaginase ook effect heeft een een verwant molecuul glutamine of eigenlijk is niet bekend of dat wel een probleem is omdat van de werking van het enzym nog maar weinig bekend is.
Alle cellen van de mens hebben glutamine en asparagine nodig voor hun overleving. De meeste gewone cellen produceren zelf asparagine, maar bepaalde kankercellen kunnen dat niet. Dan is het sommetje gauw gemaakt: verwijder de asparagine in het bloed, maar laat genoeg glutamine om de chemotherapie te overleven. Of dat laatste het geval is, is nog maar de vraag. Het lichaam maakt zelf glutamine aan. Hoe dat met kankercellen zit kan ik je niet vertellen. want dit verhaal vertelt dat niet.
De onderzoekers haalden uit moleculaire simulaties welke veranderingen er aan het kankermedicijn L-ASP2 (het persbericht spreekt van L-ASN2, maar dat lijkt me onjuist; as) moesten worden aangebracht om alleen asparagine tegen te houden. Uit die simulaties haalden ze een plek op het enzym, waardoor de asparagine-blokkeermodus gehandhaafd blijft, maar zonder dat ook glutamine dwarsgezeten wordt. Rempe: “We simuleerden eigenlijk welke delen van het enzym in contact komen met de twee moleculen. Door nu een aminozuur te vervangen in de keten van aminozuren van het enzym, zou het effect op glutamine wel eens teniet kunnen worden gedaan.” Om dat voor elkaar te krijgen is een mutatie nodig in het gen dat codeert voor L-ASP.
In lab-proeven leek het nieuwe enzym glutamine inderdaad ongemoeid te laten. In kweken van kankercellen bleek het gemuteerde enzym verschillende typen kankercellen te doden of, met andere woorden, die glutamineblokkerende activiteit zou niet wezenlijk zijn voor de kankerbestrijding. Inmiddels zijn proeven met muizen in voorbereiding, die het volgend jaar zullen zijn voltooid.
Rempe: “Als we het verkeerd hebben en glutamine intact laten is niet de oplossing, dan gaan we toch door, omdat we denken dat we iets bij de kop hebben. We hebben rekenmethodes gebruikt om kankermedicijnen te veranderen. Proeven toonden aan dat de resultaten van die berekeningen klopten en dat het nieuwe medicijn een aantal varianten van leukemiecellen doodde. We hopen dat die methode ook werkt bij een patiënt en ook andere kankers. Als dat niet zo is dan werken we andersom: ontwerp een enzym dat glutamine vernietigd en asparagine intact laat of, nog preciezer, zorg dat ze beide niet boven een bepaalde concentratie uit komen. We zijn bezig te leren een enzym te sturen.” Opdat kankermedicijnen patiënten niet langer ziek maken en dat die middelen ook meer effect hebben, is haar vrome wens.

Bron: Science Daily