Glioblastoomcellen zorgen er voor dat andere cellen hun grote behoefte aan cholesterol stillen. Daar valt een stokje voor te steken, met als resultaat het afsterven van kankercellen (rechts), zo is het idee (afb: Cancer Cell)
Onderzoekers denken dat cholesterol de achilleshiel is van de ongeneesbare hersenkanker glioblastoom. Die cholersterol ‘stelen’ de kankercellen bij hun gezonde buren. Mogelijk is de grote behoefte van de kankercellen aan cholesterol te gebruiken om deze kankersoort te bestrijden. Er is al een kandidaatmedicijn.Hoewel bij glioblastoom, dat huishoudt onder de gliacellen in de hersens, genetisch heftig bestudeerd is, moeten middelen die op die kennis gebaseerd zijn zich nog steeds eerst in klinische proeven bewijzen. Veel van de middelen die tot nu toe zijn bekeken komen nauwelijks langs de hersen/bloedbarrière waardoor de tumoren vaak resistent worden tegen die middelen.
“Er is vaak gekeken naar manieren om dat probleem op te lossen”, zegt onderzoeker Paul Mischel van Ludwig Kankerinstituut in San Diego. “Een van die benaderingen is gebaseerd op de observatie dat de gemuteerde genen, de oncogenen, biochemische routes kunnen veranderen zodat ze afhankelijk worden van eiwitten die niet door de oncogenen worden aangemaakt. Dt proces aanpakken opent een veel groter arsenaal aan mogelijkheden, met inbegrip van middelen met betere farmacologische eigenschappen die normaal niet worden gebruikt bij kankertherapie.”
Het aparte systeem van de hersens om de aanmaak van cholesterol te sturen leek een goed uitgangspunt. Ongeveer 20% van alle cholesterol in ons lichaam bevindt zich in de hersens, waarvan niets dat orgaan verlaat. Stercellen, een ondervorm van gliacellen, maken het meeste cholesterol aan. Cholesterol is een wezenlijk onderdeel van het celmembraan, de isolatie van zenuwvezels en een bouwsteen voor signaalmoleculen.
Verslaafd
Glioblastoomcellen zijn erg verslaaf aan cholesterol. De kankercellen maken zelf geen cholesterol aan en ze hebben er veel van nodig om zich te kunnen vermenigvuldigen. Ze zorgen ervoor dat ze die stof binnenkrijgen door de eigen ‘celdouane’ naar huis te sturen, waardoor cholesterol in ongelimiteerde hoeveelheden de kankercel kan binnenkomen.
Als gezonde cellen te veel cholesterol hebben, zetten ze een deel om in zogeheten oxysterolen. Die moleculen activeren een receptor in de celkern die lever-X-receptor is genoemd (LXR). Die zorgt ervoor dat de cel geen cholesterol meer opneemt.
“Als normale cellen genoeg cholesterol hebben, dan maken ze die stof niet meer en pompen de overmaat naar buiten”, zegt Mischel. “We ontdekten dat in glioblastoomcellen dat mechanisme kapot is. Het worden de parasieten van het cholesterolsysteem van de hersens. Ze stelen cholesterol en hebben geen uit-knop. Ze slobberen de cholesterol allemaal op.” De kankercellen komen aan hun trekken door de productie van oxysterolen te onderdrukken, waardoor gezonde cellen cholesterol blijven aanmaken.
De onderzoekers vonden een mogelijk medicijn: LXR-623. Dat activeert LXR, waardoor cellen geen cholesterol meer produceren. Dat middel heeft geen problemen met de hersen/bloedbarrière, tenminste niet in die van muisjes. Ze bekeken ook het effect op menselijke glioblastoomcellen die in muisjes waren geïmplanteerd. Mischel: “Het verstoren van de cholesterolvoorziening bij glioblastoomcellen veroorzaakte celdood en de tumoren krompen aanzienlijk. Dat werkte bij elke glioblastoomtumor die we bekeken en zelfs bij andere tumorsoorten in de hersens die waren ontstaan door uitzaaiing.”
“LXR-623 heeft weinig effect op de stercellen en andere lichaamsweefsels.” Volgens de onderzoeker kan de behandelingsstrategie die ze gebruikten ook gehanteerd worden in klinische proeven, ook met soortgelijke middelen.
Bron: Science Daily