B-cellen met verschillende specifieke antigeenreceptoren (afb: WikiMedia Commons)
Ik heb al vaker de loftrompet gestoken over dat geweldige afweersysteem van ons. Dat zit zo verduiveld listig in elkaar, maar, zoals vrijwel altijd, gaat ook dat prachtige systeem wel eens in de fout. Het schijnt dat ons afweersysteem nooit terdege is onderzocht en dat heeft vooral met de omvang te maken. Die klus zou miljarden malen groter zijn dan de ontsleuteling van het genoom: het menselijk vaccinproject. Onderzoekers van de Vanderbiltuniversiteit en het supercomputercentrum in San Diego hebben de handen ineen geslagen om deze gigantische noot te kraken. In het eerste deel van wat waarschijnlijk een boek met vel hoofdstukken zal worden hebben de onderzoekers zich gericht op een cruciaal onderdeel van de geweldige systeem: de genen die coderen voor het B-celreceptorrepertoire.
Bij het uitlezen van de receptorgenen van zowel volwassen als kinderen vonden de onderzoekers verrassend veel overlappingen die zouden kunnen dienen als doelwitten voor antilichamen, voor vaccins en andere behandelmethoden die door de hele bevolking heen beloven te werken. In dit project speuren de onderzoekers naar de genetische basis van het aanpassingsvermogen van het afweersysteem. Omdat het zo’n gigantisch project is hebben de onderzoekers van Vanderbilt ondersteuning gezocht bij de supercomputeraars in San Diego.
“Het vervelende is dat we nog steeds geen goed referantiekader hebben hoe een normaal menselijk afweersysteem er moet uitzien”, zegt James Crowe, directeur van het vaccincentrum van de Vanderbiltuniversiteit. “Tot nu toe dacht men dat het onmogelijk was omdat het afweersysteem zo gigantisch is, maar wij bewijzen nu dat het mogelijk is een groot deel vast te leggen, omdat de grootte van ieders B-celreceptorrepertoire onverwacht klein is.”
In dit onderzoek is vooral gekeken naar een deel van het adaptieve afweersysteem, de circulerende B-celreceptoren die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van antilichamen. Die antilichamen worden beschouwd als de belangrijkste immuniteitsfactor in mensen.
Die receptoren verzamelen en verbinden willekeurig gensegmenten, waardoor er unieke opeenvolgingen van nucleotiden (DNA-letters) ontstaan, de zogeheten receptorkloontypes. Op die manier kun je met een klein aantal genen een grote verscheidenheid aan unieke sequenties van nucleotiden creëren, waardoor het afweersysteem vele ziekteverwekkers kan onderscheiden en elke nieuwe in het afweersysteem kan opnemen.
Door de witte bloedlichaampjes (de afweercellen) van drie volwassen te verzamelen verkregen de onderzoekers 40 miljard cellen om de combinaties van de gensegmenten uit te lezen waarmee de circulerende B-celreceptoren werken. Dat schijnt qua sequentieuitlezing nog niet eerder gedaan te zijn in zo’n omvang. De onderzoekers lazen ook de sequenties uit in het navelstrengbloedcellen van drie zuigelingen. Ze wilden van een paar individuen een groot aantal gegevens verzamelen, liever dan weinig gegevens van veel personen.
Overlap
Crowe: “De overlapping in antilichaamsequenties onderling was onverwacht groot. Er waren zelfs identieke antilichaamsequenties tussen volwassenen en zuigelingen tijdens de geboorte.” Een belangrijk punt was of die overlappingen toeval waren of dat omgevings- of biologische factoren daar een rol in spelen. Om dat uit te zoeken ontwikkelden de onderzoekers een synthetische B-celreceptorrepertoire en vonden dat de waargenomen overlappingen duidelijk groter waren dan op basis van toeval verwacht mocht worden.
De supercomputer in San Diego werd gebruikt om de terabytes aan gegevens te verwerken. “Het menselijk vaccinproject biedt de mogelijkheid op grotere schaal te werken dan normaal mogelijk is en het brengt mensen samen die normaal niet met elkaar samenwerken”, zegt Robert Sinkovits van het supercomputercentrum.
De tocht gaat hierna verder, onder meer naar de T-cellen, andere proefpersonen en nationaliteiten. Het uiteindelijke doel van dit velejarenproject is alle gedeelde componenten van het afweersysteem te onderzoeken om zo veiliger en betere immuuntherapieën en vaccins te kunnen ontwikkelen.
Bron: EurekAlert