NAD⁺

Ik geef onmiddellijk toe dat mensen niet altijd even ‘netjes’ doodgaan, maar wat willen we toch met dat eeuwige leven? Het lijkt wel of er steeds meer onderzoek wordt gedaan naar methoden en middelen om veroudering te stoppen of om te keren. Ik zou zeggen dat uitstelling van veroudering een verschuiving van de problemen is en als wij (nou ja, onderzoekers) daarin slagen dat uitstel leidt tot, denk ik, problemen met overbevolking en medicalisering van de samenleving. Hier weer twee onderzoeken die bij proefdieren succes leken te hebben: een onderzoek met Nederlandse die zich richt op het ‘afschieten’ van ontoereikende cellen en een met Amerikaans/Australische wortels waarbij het DNA-reparatiemechanisme wordt gerepareerd. Beide groepen beweren dat hun aanpak de veroudering keert (bij muisjes).

De Amerikaans/Australische groep onder leiding van David Sinclair van de Australische universiteit van Nieuw Zuid-Wales (UNSW) richtte zich op het DNA-reparatiemechanisme. Dat onontbeerlijke systeem zou of door straling (ook van de zon) of door veroudering steeds vaker in de fout gaan, met alle schadelijke gevolgen van dien. De onderzoekers denken dat te kunnen repareren. Bij muisjes scheen het te werken. De Amerikaanse ruimtevaartorganisatie NASA zou zelfs belangstelling hebben getoond in verband met de ‘aanstaande’ Mars-reizen, waarbij de Mars-reizigers aan ernstige straling worden blootgesteld.
Wij, maar ook andere zoogdieren, hebben het stofwisselingsproduct NAD⁺ (nicotineamideanedinedinucleotide) in elke cel in ons lichaam. NAD⁺ speelt een belangrijke rol in dat DNA-reparatiemechanisme. Als muisjes een voorlopermolecuul van die dinucleotide kregen toegediend, NMN, dan bleken de cellen van de muisjes weer beter in staat DNA-fouten te herstellen die waren ontstaan door straling of veroudering. “De cellen waren een week na de toediening niet te onderscheiden van die van jonge muizen”, zegt Sinclair. “Hiermee zijn we het dichtstbij gekomen bij een veilig en effectief antiverouderingsmiddel. Als de klinische proeven goed verlopen, dan is dat middel waarschijnlijk al over drie tot vijf jaar op de markt.”

In 2003 ontdekte Sinclair een heilzaam effect van resveratrol op het antiverouderingsenzym SIRT1. Resveratrol is een stof die onder meer ook in rode wijn voorkomt. Sinclair: “Terwijl resveratrol alleen SIRT1 activeert, stimuleren NAD⁺-voorlopers alle zeven sirtuïnes, van SIRT1 tot en met SSIRT7. Dat zou dus meer effect moeten hebben op de gezondheid en de levensduur.”

Verouderde cellen

Twee peptides (rood), door de onderzoekers aangeduid met shRNA’s, bleken verouderende cellen tot apoptose aan te zetten (afb: Cell

De Nederlandse anti-verouderingsonderzoekers hadden het gemunt op verouderende cellen. Als je die met behulp van een klein eiwit kan verleiden zelfmoord te plegen (apoptose) dan zou dat gunstig zijn voor de gezondheid en de levensduur. Overigens was eerder gebleken dat je niet ongestraft verouderende cellen kon verwijderen.
Bij muizen bleek inderdaad dat inderdaad te werken, zowel bij proefdieren die op normale wijze ouder werden als bij muisjes die zo waren veranderd dat ze versneld verouderden. De oude/verouderde diertjes kregen weer een dikke vacht, hun nierfunctie verbeterde en ook hun beenderstelsel werd weer steviger. Nog niet duidelijk is of de behandeling ook leidt tot levensverlenging. Het ligt in de bedoeling binnen niet al te lange tijd met de eerste klinische proeven te beginnen bij mensen om te kijken of de methode ook veilig is.

Het heeft vier jaar geduurd in een gis-en-mis-onderzoek om de peptides te ontwikkelen/vinden. De onderzoekers vertellen niet om welke peptides het gaat. Zaken zijn zaken. De peptides worden aangeduid met de algemene benaming FOXO4-DRI’s of shRNA’s (haarspeld-RNA). Het eiwitje in kwestie blokkeert het ‘verouderingseiwit’ FOXO4 om een ander eiwit, de tumoronderdrukker p53, een seintje te geven dat de cel geen zelfmoord moet plegen. Door de communicatie te verstoren sterft de cel, in feite een normaal natuurlijk proces bij niet goed functionerende cellen.
“Alleen in verouderende cellen veroorzaakt de peptide celdood”, zegt onderzoeker Peter de Keizer van de Erasmus-universiteit in Rotterdam. “De muizen werden tien maanden behandeld, waarbij ze die peptide drie keer per week kregen toegediend. We zagen geen bijwerkingen. In niet-verouderende cellen is het FOXO4-gen nauwelijks actief. Dat maakt het verstoren van de FOXO4-p53-wisselwerking interessant omdat het dan om verouderende cellen gaat en geen normale cellen.”

Al na tien dagen behandeling kregen de versneld verouderende proefdiertjes hun vacht terug. Na drie weken liepen de oude (verouderde) muisjes al twee keer zoveel als hun onbehandelde broertjes en zusjes. Na een maand waren er tekenen van het herstel van hun nierfunctie waar te nemen.

Vasten

Het aanpakken van verouderende cellen is een van de strategieën om veroudering te keren of af te remmen. In 2015 noteerden onderzoekers van de universiteit van Zuid-Californië dat muisjes die op een strikt caloriearm dieet werden gezet, bijna moesten vasten, langer leefden, minder ontstekingen vertoonden en een beter geheugen hadden dan hun niet-vastende soortgenoten. In december vorig jaar kwamen onderzoekers van het Amerikaanse Salk-instituut met onderzoeksresultaten waaruit zou zijn gebleken dat sleutelen aan de epigenetische kenmerken (welke genen zijn in welke mate actief) van versneld verouderende muisjes, leidde tot een verlenging van hun levensduur en een verbetering van hun gezondheid.

“Al dat onderzoek is aanvullend en niet in concurrentie”, zegt De Keizer. “In de toekomst zie ik drie ontwikkelingslijnen bij anti-veroudering: het voorkomen van celschade en -veroudering, veilige verwijdering van verouderende cellen en het stimuleren van stamcellen om nieuw weefsel aan te maken als de verouderende cellen zijn verwijderd. Dat laatste is onafhankelijk van de strategie.”
Hij wil een bedrijf opzetten om de onderzoeksresultaten in praktijk om te zetten (vandaar die geheimzinnigheid), maar voor de korte termijn willen hij en zijn medeonderzoekers laten zien dat de peptide niet giftig is voor mensen en geen onvoorziene bijwerkingen heeft, dus veilig is. Hij denkt aan een klinische proef met mensen die de ernstige hersenkanker glioblastoom hebben, waarbij hun FOXO4-peptide effectief zou kunnen zijn.

Bronnen: EurekAlert en EurekAlert