Het kernmembraan van een normale hersencel van een fruitvliegje (links) en van een fruitvliegje met ALS. Duidelijk zijn de samenklonteringen van porie-eiwitten te zien. De groene stip is een opeenhoping van een andere eiwit: poly(GP), een belangrijk kenmerk van de ziekte (foto: Yubing Lu van de universiteit van Massachusetts)

NRC-journalist Pieter Steinz heeft amyotrofe laterale sclerose net als zijn veel beroemdere ziektegenoot Stephen Hawking, die alleen nog maar met de wereld kan praten via oogbewegingen en de computer. Die zenuwziekte verwoest motorneuronen in hersens en ruggenmerg, maar hoe dat gebeurt is tot nu toe een mysterie. Recent onderzoek lijkt nu enig zicht te geven over het mechanisme van de ziekte, waar in Nederland zo’n 1000 mensen lijden. Het lijkt er op dat de poriën in het membraan rond de celkern verstopt raken, waardoor belangrijke moleculen dat niet meer kunnen passeren en er in de cel een dodelijke verkeersopstopping plaatsvindt. 
Voorlopig is dit verhaal alleen nog maar geldig voor een mutatie die C9orf72 is gedoopt, een ‘stotter’ waarbij de sequentie GGGGCC honderden of zelfs duizenden keren wordt herhaald op chromosoom 9. Veel is nog steeds onduidelijk – waardoor raken die poriën verstopt en hoe sterven de cellen?, bijvoorbeeld – maar het is een beginnetje.
Er zijn diverse onderzoeksgroepen bezig geweest, die deze week hun resultaten publiceerden. De groepen werkten onafhankelijk van elkaar en gingen uit van verschillende veronderstellingen. Toch kwamen ze tot overeenkomstige conclusies. Dat maakt die conclusies alleen maar sterker. Bovendien geeft dit flintertje inzicht hoop op een behandeling van tenminste een deel van de ALS-patiënten en bij een vorm van dementie die ook een gevolg is van de DNA-stotter: frontotemporale dementie. 
Op basis van eigen en andermans werk, vermoeden Jeff Rothstein en Tom Lloyd van de John Hopkins-universiteit in Baltimore (VS) dat de lange reeksen overmatig RNA dat het gevolg is van C9orf72 leiden tot celaftakeling, doordat die binden aan belangrijke eiwitten en ze daardoor blokkeren. Dat idee werd getest bij fruitvliegjes met de bewuste mutatie. Ze pookten de productie van 400 genen op die coderen voor bepaalde eiwtten. Een eiwit sprong er uit: RanGAP. Dat helpt moleculen het kernmembraan te passeren. De verhoogde productie stopte bij de fruitvliegjes de achteruitgang van de zenuwcellen. Bij zenuwcellen van de fruitvliegjes en van patiënten met de C9orf72-mutatie in petrischaaltjes bleek een verhoogde productie van RanGAP het kernmembraanverkeer in de cellen te verhogen, waardoor abnormale eiwitophopingen verdwenen.

Twee andere groepen werkten niet met de veronderstelling dat bepaalde genen (=eiwitten) de effecten van de C9orf72-mutatie zouden kunnen neutraliseren. Paul Taylor en Fen-Biao Gao doorploegden 900 genen van de fruitvliegjes op zoek naar DNA-varianten die of de effecten van de ziekte versterken of verzwaken. Volgens  Rothstein en Lloyd zijn het die overmatige stukken RNA die de verstopping veroorzaken, waarbij het RNA wisselwerkt met RanGAP en andere eiwitten. Zo bleek hun dat de schadelijke effecten konden worden tegengegaan door het overmatige RNA te neutraliseren met complementaire nucleotidenstrengen. Het onderzoek van Aaron Gitler en zijn medeonderzoekers van de Stanford-universiteit wijst echter in een andere richting. Ze veranderden gist genetisch zo dat die Pro-Arg aanmaakt, een van de eiwitten die wordt aangemaakt door de C9orf72-mutatie. De gist breide echter geen lange, herhaalde stukken aan het RNA. Dat eiwit wordt bij schouwing in kleine hoeveelheden gevonden in de hersens van (dus overleden) ALS-patiënten. Dat eiwit is zowel giftig voor gisten als voor zenuwcellen. Door het kernmembraantransport op te voeren, bleken, net zoals bij de andere onderzoeken, de overlevingskansen van de cel te groeien. Omdat het RNA met zijn overmatige verlengstuk afwezig was, denkt Gitler dat eerder Pro-Arg en andere door C9orf72 voortgebrachte eiwitten de verstopping veroorzaken. Daar zouden therapieën zich op moeten richten. Taylor denkt dat zich iets aan het vormen is: “Wat zo opmerkelijk is, is dat drie verschillende groepen het eens zijn over het blokkeren van de kernmembraanporiën.”
Voor de gemiddelde ALS-patiënt heeft dit onderzoek (nog?) weinig betekenis. Minder dan 10% van de ALS-lijders heeft de C9orf72-vorm, maar het is een begin. Er komt zwaarder geschut. Zo hebben het bedrijf Biogen, de ALS Association en het academisch ziekenhuis van de Columbia-universiteit een onderzoek aangekondigd om bij 1500 mensen met ALS het hele genoom uit te lezen.

Bron: Science