Jongetje met Downsyndroom (afb: WikiMedia Commons)

Het hoeft niet, maar in de meeste gevallen blijven Down-patiënten in geestelijke vaardigheden achter bij hun leeftijdsgenoten. Nu zeggen onderzoekers in de VS dat ze muisjes met Down met medicijnen van hun achterstand in leervermogen en geheugen zouden hebben afgeholpen. Het zou allemaal te maken hebben met de stressrespons van cellen.

Onderzoekers van de universiteit van Californië in San Francisco zouden hebben aangetoond dat die geestelijke achterstand bij Down-patiënten te maken heeft met een verstoorde eiwitproductie in de hippocampuscellen. De hippocampus is het deel van de hersens dat verantwoordelijk wordt geacht voor leren en langetermijngeheugen.
Bij muisjes met een vorm van Down (het zogeheten Ts65Dn-model) bleken die veranderingen in de eiwitproductie ongedaan gemaakt te kunnen worden door stoffen die ingrijpen op de stressreacties van cellen. Daardoor ging de productie van de diverse eiwitten weer naar een normaal niveau. Dat had als gevolg dat de geestelijke achterstand van de Down-muisjes op hun soortgenoten verdween. De onderzoekers verwachten dat een soortgelijk effect ook bij mensen mogelijk is.

Het Downsyndroom wordt veroorzaakt door een extra exemplaar van chromosoom 21. Onderzoek heeft zich daarbij vooral gericht op het genetische aspect. Hoe beïnvloedt dat extra chromosoom de normale genactiviteit?, was daarbij de belangrijkste (onderzoeks)vraag. De UCSF-onderzoekers hebben zich gericht op een fenomeen dat proteostase wordt genoemd (het systeem om, de juiste, eiwitten in de goede hoeveelheden aan te maken). “Wij probeerden het verband te ontdekken tussen fouten in de proteostase en het Downsyndroom”, zegt Peter Walter.
De onderzoekers ontdekten dat de Down-muisjes 39% minder eiwitten aanmaakten in de hippocampus. Ze vroegen zich af waarom cellen met een derde exemplaar van bepaalde genen minder eiwitten gaan aanmaken. Toen ze wat nauwkeuriger keken zagen ze dat de cellen in de hippocampus zich in een soort opgewonden toestand bevonden, de geïntegreerde stressreactie. Dat gebeurt als er iets mis is met de cel. Waarschijnlijk komt dat door dat extra chromosoom. In zo’n situatie wordt de eiwitproductie omlaag geschroefd.

Gezonde reactie

Walter: “Een cel houdt voortdurend zijn eigen gezondheid in de gaten. Als er iets fout is dan reageert de cel door minder eiwitten aan te maken. Dat is normaal een gezonde reactie, maar voor hogere hersenfuncties heb je eiwitten nodig en daar gaat het scheef.”
Die reactie vonden onderzoekers ook in hersenweefsel van overleden Down-patiënten. Door een of ander gelukkig toeval kregen de onderzoekers ook de beschikking over een Down-patiënt waarbij die trisomie niet in alle cellen voorkwam. Daar bleek dat de geïntegreerde stressreactie alleen voorkwam in cellen met dat extra chromosoom. Alles bijeen vonden de onderzoekers dat voldoende om te veronderstellen dat die reactie ten minste betrokken is bij de verschijnselen van Down of er misschien zelfs verantwoordelijk voor is.

Die respons op stress kan worden geactiveerd door vier eiwitten. Slechts een daarvan, PKR, is betrokken bij die stressrespons in hippocampuscellen bij Down. Door het bijbehorende gen te blokkeren werd de stressrespons gestaakt en kwam de eiwitproductie weer op gang bij de Downmuisjes. Daardoor verbeterde ook hun verstandelijke vaardigheden.

De onderzoekers probeerden drie manieren uit om de geïntegreerde stressrespons te verminderen: het PKR-gen verwijderen, een stof gebruiken die de activiteit van dat gen remt en een, experimenteel, medicijn gebruiken (ISRIB) dat de eiwitaanmaak stimuleert die ‘concurreert met de geïntegreerde stressrespons. In alle drie gevallen gingen de geestelijke vermogens van de muisjes vooruit. Dat bleek uit geheugen- en leerproeven.
De veranderingen waren zowel fysiologisch als terug te zien in het gedrag. De synapsfunctie van de Downmuisjes die stressresponsremmers kregen verbeterde. Nadat de stressrespons was geblokkeerd zonden de hersens van de proefdiertjes minder ‘remsignalen’ uit, die het hersencellen moeilijker maken goed te functioneren (in dit geval te leren of iets te onthouden).

Voorzichtig

Hoewel de resultaten er goed uit zien, maant Walter toch tot voorzichtigheid. Er is op dit terrein nog veel te bestuderen. Voorlopig zal eerst nog moeten worden bewezen of de behandeling veilig is en of die ook werkt bij mensen. Toch is Walter haast euforisch: “We begonnen met een situatie die hopeloos leek. Niemand dacht dat er iets aangedaan kon worden, maar misschien hebben we nu goud gevonden.” Hier moet wel bij verteld worden dat Walter niet alleen hoogleraar is maar ook te boek staat als uitvinder van het Amerikaanse patent 9708247, dat op naam staat van de universiteit. Daarin wordt de werking van ISRIB en analogons beschreven. Ook de rechten komen ten goede van de universiteit.

Bron: EurekAlert