Het nieuwe antibiticum zou erg goed werken tegen Streptococcus pyogenes-bacteriën (afb: Rockefelleruniversiteit)

Onderzoekers hebben een nieuw antibioticum gesynthetiseerd , cilagicine genoemd, dat het ‘gat’ moet opvullen van antibiotica waar micro-organismen in toenemende mate ongevoelig voor zijn. Het spul werkt goed bij muizen en het zou een ander mechanisme gebruiken dan de ‘concurrentie’ om gevaarlijke ziekteverwekkers als MRSA en Clostridium difficile onschadelijk te maken.
Het bacteriedodende middel zou zijn ontwikkeld op basis van (uitkomsten van) rekenmodellen. “Dit is niet zo maar een nieuw molecuul. Het is een nieuwe benadering voor de medicijnontwikkeling”, zegt Sean Brady van de Rockefelleruniversiteit. “Dit onderzoek is een voorbeeld van het samenkomen van informatische biologie, genoomuitlezing en synthetische scheikunde (????;as) om de geheimen van de bacteriële evolutie te ontsluieren.”
Bacteriën zijn al miljarden jaren bezig methoden te ontwikkelen om elkaar onschadelijk te maken dus is het niet vreemd dat de meeste antibiotica zijn afgeleid van die bacteriële afweermethodes. Met uitzondering van penicilline en een paar aan schimmels ontleende antibiotica zijn de meeste antibiotica afkomstig van het wapenarsenaal van bacteriën.

Brady: “Eonen lang hebben bacteriën zich beziggehouden met de strijd tegen andere bacteriën.” Daar hebben de mensen dankbaar gebruik van gemaakt, maar nu blijken steeds meer ziekmakende bacteriesoorten resistent voor die ‘wapens’. Ongetwijfeld bergen die micro-organismen echter nog veel meer wapentuig om de ‘concurrentie’ te lijf te gaan. Probleem is alleen dat veel micro-organismen lastig in het lab zijn te kweken. “Daardoor missen we misschien wel de meeste antibiotica”, zegt Brady.

Brady’s aanpak is al vijftien jaar om beloftevolle ‘afweergenen’ in bacteriën op te sporen en die toe te voegen aan het genoom van bacteriën die zich makkelijker laten kweken in het lab, maar ook die benadering kent haar grenzen. De meeste antibiotica komen van genen die in een zogeheten gencluster zitten die fungeert als een eenheid die codeert voor een reeks eiwitten. Met de huidige technieken zijn die echter moeilijk of niet toegankelijk.

Ingewikkeld

Brady: “Bacteriën zijn ingewikkeld en zelfs als we de sequentie van een gen kennen dan weten we nog niet hoe dat geactiveerd wordt om eiwitten aan te maken. Er zijn duizenden van die genclusters en we kunnen maar een fractie daarvan activeren.”

Daarover gefrustreerd hebben Brady en zijn collega’s toen hun heil bij computer gezocht. Met een DNA-sequentie (de volgorde van de verschillende nucleotiden) kan een computer voorspellen hoe een daarbij behorend eiwit eruit zal zien. Dat kan je dan vervolgens in het lab (proberen te) maken. Brady: “Het molecuul waar wij op uit zijn gekomen is misschien, maar niet noodzakelijk, de verbinding die die genen in de natuur aanmaken. We hebben er geen problemen mee dat het niet precies zo is. Dat molecuul moet genoeg lijken om te fungeren als de natuurlijke tegenhanger doet.”
Vervolgens vlooiden de onderzoekers door een gigantische bacteriegenendatabank om daar beloftevolle sequenties uit te destilleren die dienstig zouden kunnen zijn in de bacteriële afweer en die nog niet eerder bestudeerd zijn. De ‘cil’-gencluster viel op aangezien in de buurt genen zaten die al voor antibiotica werden gebruikt. De sequenties werden in het rekenmodel ingevoerd en dat kwam met een aantal voorstellen van moleculen. Daarvan bleek cilagicine ook echt als antibioticum te werken.
De stof doodt Grampositieve bacteriën en doodt geen mensencellen en, enigszins aangepast, ook bacteriën in muisjes. Het nieuwe antibioticum werkte ook in op resistente soorten, zelfs als die waren gekweekt om cilagicineresistent te worden.

Werking

De onderzoekers bekeken ook hoe dit antibioticum werkte. De stof bindt zich aan C55-P en C55-PP, verbindingen die de celwand van bacteriën onderhouden. Een antibioticum als bacitracine bindt aan een van beide stoffen maar niet aan beide en daartegen kunnen afweerstrategieën ontwikkelen. De onderzoekers verwachten (en hopen, waarschijnlijk) dat het nieuwe antibioticum een moeilijk te kraken noot voor de bacteriën zal zijn.
Voorlopig is cilagicine nog lang niet in de klinische praktijk. De onderzoekers denken de werking van de verbinding nog te kunnen verbeteren om zoveel mogelijk ziekteverwekkers de das om te kunnen doen (breedspectrum-antibioticum) en dan volgen er nog proeven met proefdieren alvorens de klinische proeven met mensen kunnen beginnen. Brady denkt dat deze (hun) aanpak er voor kan zorgen dat er nog meer ‘potente’ antibiotica kunnen worden gevonden.

Bron: Science Daily