De signaaloverdracht via synapsen van buurcellen in de hersens (afb: OIST)

Het lijkt er op dat tau-eiwitten, die een nog steeds onopgehelderde rol spelen bij de ziekte van Alzheimer, de communicatie tussen hersencellen kan verstoren, zo stellen onderzoekers van het Japanse onderzoeks-instituut OIST. Ze denken dat het peptide PHDP5 mogelijkheden kan hebben als (genees?)middel tegen Alzheimer.

De ziekte van Alzheimer is een hersenziekte waardoor hersencellen afsterven met grote gevolgen voor de geestelijke gezondheid van de patiënt. Tot nog toe is het ondanks veel onderzoek niet duidelijk hoe de ziekte ontstaat en er zijn ook geen geneeswijzen voor die aandoening. Bekend is wel dat eiwitklonteringen van beta-amyloïde en knopen van tau-eiwitten daar een rol in spelen, maar of die nu de oorzaak of het gevolg van de ziekte zijn is nog steeds onduidelijk.
Nu stellen onderzoekers dat een overmaat aan opgeloste tau-eiwitten, die een rol spelen in de vorming van het celskelet, leidt tot verzwakking van de signaaloverdracht tussen hersencellen. Die ontdekking zou kunnen leiden tot behandelwijze om de voortgang van de ziekte tot staan te brengen, denken ze.
Tau-eiwitten worden geproduceerd in neuronen. Daar binden ze aan de microtubuli, die het celskelet vormen en ook als infrastructuur voor het vervoer van eiwitten (kunnen) dienen. Die eiwitten komen in een cel voor in gebonden vorm (aan dat celskelet) en in oplossing).

Door de een of andere oorzaak kunnen de concentraties van oplosbare tau-eiwitten te hoog worden en daardoor ontstaan er tau-knopen, een van de kenmerken van de ziekte van Alzheimer.

Tau-knopen

“Veel aandacht gaat naar die zichtbare tau-knopen”, zegt Tomoyuki Takahashi, “maar in feite gaat het om de onzichtbare concentraties van opgelost tau die een relatie hebben met de geestelijke achteruitgang.”
Het onderzoek rond Takahashi begon zo’n tien jaar geleden. De onderzoekers keken naar het effect van hoge tau-concentraties op de signaaloverdracht in calyx van Held, een zeer grote synaps (contactpunt tussen hersencellen) in het gehoordeel van het centrale zenuwstelsel. Bij zo’n synaps vindt de signaaloverdracht plaats via signaalstoffen (neurotransmitters). Ze steken in ‘bootjes’ (vesikels) de ruimte tussen de twee synapsen van twee buurcellen over en veroorzaken bij aankomst in de nieuwe cel een elektrisch signaal (enzovoort).

Als bij muisjes in extra opgelost tau werd toegevoegd aan de calyx van Held, dan nam de sterkte van het elektrische signaal aanzienlijk af. Vervolgens voorzagen de onderzoekers de tau-eiwitten van fluorescente ‘vlaggen’ waardoor ze konden zien waar die nieuwe tau-eiwitten heen gingen. Ze bleken te binden aan de microtubili in de presynapsruimte. Als ze een licht veranderd taueiwit toevoegden aan de calyx van Held dat niet aan de microtubuli bindt dan bleek dat geen effect te hebben op de signaaloverdracht. Takahashi: “Dat zei ons dat die signaaloverdracht gekoppeld is aan nieuw gevormde microtubilistructuren.”
Een andere constatering was dat opgevoerde tau-concentratie alleen de hoogfrequente signalen beïnvloedde, maar geen effect had op de lage-frequentiesignalen. Die hoogfrequente signalen zijn vooral van belang voor het kenvermogen en de bewegingssturing. Daaruit concludeerden de onderzoekers dat dat iets te maken zou kunnen hebben met opnieuw aanmaken van de vesikels (de boodschapperbootjes).
Het afbreken en aanmaken van nieuwe vesikels is van groot belang voor de signaaloverdracht via de synapsen. Dat proces heet exocytose (in feite: uittocht uit de cel). Die vesikels komen weer in de cel terecht (endocytose, het omgekeerde proces) en worden weer gevuld met signaalstoffen. Als een van die stappen in de signaaloverdracht wordt geblokkeerd dan wordt (dus) het hoogfrequente signaal verzwakt. Daardoor zouden er veel meer ‘bootjes’ naar de overkant moeten, van de ene synaps naar de synaps van de buurcel.

Geneesmiddel?

De onderzoekers ontdekten dat die hoge tauconcentraties in oplossing op de eerste plaats het weer in de cel komen van de vesikels, de endocytose, bemoeilijkte. Het gebrek aan opnieuw aangemaakte vesikels verstoorde de kringloop (van vesikels) en daardoor vertraagde ook de exocytose.
Die binding van tau-eiwitten aan de microtubuli en de vorming van nieuwe microtubuli wordt tegengegaan door nocodazol, een stof die invloed heeft op de vorming van de microbuisjes en daardoor de endocytose, en daarmee op de signaaloverdracht tussen hersencellen, weer herstelde.

Vervolgens wilden de onderzoekers weten hoe het komt dat een overmaat aan microtubuli de endocytose verstoort. De onderzoekers beseften dat dynamine, een groot eiwit dat de vesikels ven het oppervlaktemembraan schraapt als laatste stap van de endocytose, ooit was ontdekt doordat dat bindt aan microtubuli.
Vervolgens werden zowel de microbuisjes, tau-eiwitten als dynamine van fluorescente vlaggen voorzien. Op die manier zagen ze in de synaps van de signaalverzender, de presynaps, dynamine zich vaker verbond met de microtubuli, waardoor dat eiwit zijn taak als ‘schraper’ niet meer kon vervullen.

Vervolgens maakten de onderzoekers vele peptiden met stukken die overeenkwamen met delen van dynamine om te kijken of die konden verhinderen dat dynamine aan de microbuisjes binden om zo de signaaloverdracht te herstellen die in het ongerede was geraakt door de overmaat aan opgeloste tau-eiwitten. Een van die gesynthetiseerde peptides (in feite korte eiwitten), aangeduid met PHDP5, werd bij de muisjes mee ingespoten in de calex van Held. Het bleek dat daarmee de signaaloverdracht weer op het normale niveau kwam.

Nu willen de onderzoekers PHPD5 bij muisjes met Alzheimer uitproberen. Alzheimermuisjes hebben leer- en geheugenproblemen als ze een maand of zes, acht oud zijn. “Takahashi: “We moeten daarvoor PDHP5 wel wat veranderen zodat het peptide door de bloed/hersenbarrière komt. Als dat peptide werkt in muizen dan zou het een middel kunnen worden om Alzheimer mee te behandelen.”

Bron: Alpha Galileo