De hersens van een fruitvlieg (afb: Stowers-instituut)

Hersens, ik heb het er hier vaker over, intrigeren. Het leven verklaren is al uiterst lastig, maar hoe hersens het flikken wat ze flikken is nog steeds een groot mysterie en je kunt je afvragen of dat ooit wordt opgelost. Het is toch een raar fenomeen dat mensen die dementeren, waarbij hele stukken uit de hersens verdwijnen, hun oude herinneringen het langst bewaren. Hoe zit dat? Hoe slaan hersens herinneringen op? Zo zoetjesaan zal de ene na de andere onderzoeksgroep wel een stel cellen, eiwitten en/of genen aanwijzen die met het opslaan van herinneringen te maken hebben, maar, vraag ik me dan af, kan zo’n onderzoeksgroep met die informatie zelf een geheugen bouwen?  Ik betwijfel het. Onderzoekers van het Stowers-instituut voor medisch onderzoek in Kansas (VS) hebben nu ontdekt dat prionachtige eiwitten waarschijnlijk iets te maken hebben met het opslaan en opgeslagen houden van herinneringen, het lange geheugen, dus.

Prionen hebben geen goede naam. En terecht. Ze vernielen en zetten aan tot vernieling. Toch lijken er prionachtige eiwitten te zijn die ook goed werk leveren. Deze stoffen worden wel op een beheerste manier geproduceerd op een nauwkeurig bepaalde plaats, zo ontdekten de Amerikaanse onderzoekers. Ze zouden essentieel zijn voor het opbouwen en het handhaven van het geheugen.
“Dit eiwit is niet giftig, maar belangrijk voor het lange geheugen”, zegt onderzoeker Kausik Si. Om er voor te zorgen dat het lange geheugen alleen in de juiste neurale netwerken wordt gevormd, moet het eiwit strikt gereguleerd worden en zijn prionachtige vorm pas krijgen als reactie op bepaalde stimuli. Si en zijn medewerkers zijn op zoek naar de moleculaire veranderingen in bepaalde hersencellen waarmee de herinneringen worden vastgelegd. Die herinneringen kunnen daar jaren blijven zitten, ook als de eiwitten voortdurend worden afgebroken en opnieuw gevormd. Die prionachtige verbindingen zouden (een deel van) het antwoord zijn waarom daarmee niet meteen de herinnering verdwijnt.
In een vorig onderzoek toonde Si aan dat prionvorming in hersencellen essentieel is voor het lange geheugen van fruitvliegjes. Prions zijn daar, vindt de onderzoeker, uitermate geschikt voor. Als het eiwit zich eenmaal heeft omgevormd tot prion, zet dat andere eiwitten aan hetzelfde te doen, zonder dat daar stimuli voor nodig zijn, is zijn verklaring. Bij fruitvliegjes bleek het prionvormende eiwit Orb2 noodzakelijk voor het lange geheugen. Fruitvliegjes die een gemuteerde versie van Orb2 hebben, leren wel, maar vergeten het geleerde ook weer snel. Si: “Al na een dag wordt het geheugen onstabiel. Na drie dagen zijn de herinneringen helemaal verdwenen.”
In dit onderzoek wilde Si er achter komen hoe dit proces wordt geregeld, zo dat de herinneringen op de juiste tijd worden vastgelegd. “We weten dat niet alle ervaringen opgeslagen worden in het lange geheugen. Het zenuwstelsel heeft kennelijk een manier om onderscheid te maken. Als prionvorming de biochemische basis is van het geheugen, dan moet die gestuurd worden.” Het vervelende is dat prionvorming een onbeheerst proces is, is de ervaring tot nu toe.
Orb2 is er in twee vormen: Orb2A en Orb2B. Orb2B komt in het hele zenuwstelsel van de fruitvlieg voor. Orb2A alleen in een paar neuronen in een heel lage concentratie en het eiwit valt ook nog eens snel uit elkaar. Dat is een kwestie van uren. Als Orb2A zich bindt aan Orb2B zou de omzetting naar de prionvorm in gang gezet worden. Als dat proces eenmaal op gang is gekomen, dan dan zet dat door. Het regelen van de concentratie Orb2A lijkt dan de ‘knop’ waar de cel aan kan draaien om de prionvorming in gang te zetten, maar hoe doen die dat?
De onderzoekers bekeken welke eiwitten wisselwerken met Orb2A. Dat is een lange zoektocht van jaren geworden en uiteindelijk heeft postdoc Erica White-Grindley een lijst kunnen opstellen van 60 mogelijke ‘partners’ van Orb2A. Een van die eiwitten, TOB, verdubbelt de levensduur van Orb2A, waardoor de concentratie tijdelijk toeneemt. Of dat voldoende is om het lange geheugen te handhaven, was nog maar zeer de vraag. Gaandeweg het onderzoek konden de onderzoekers iets als een verklaring bedenken.
Door de wisselwerking tussen TOB en Orb2A, in reactie op bepaalde binnenkomende signalen, worden beide eiwitten voorzien van fosfaatgroepen, waardoor hun stabiliteit verandert. Na die fosforylering valt het TOB-Orb2A-complex uit elkaar en is Orb2A veel stabieler dan normaal met een halfwaardetijd van 24 uur (in plaats van 1). Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de manier waarop een signaal leidt tot de omzetting van Orb2. De volgende stap was om te kijken hoe het proces viel te lokaliseren op de juiste neurale verbindingen. Het enzym dat verantwoordelijk is voor de fosforylering is een Lim-kinase, een enzym specifiek voor neuronen. Eerder onderzoek had laten zien dat dat enzym wordt geactiveerd bij de synaps, de verbinding van een hersencel met andere hersencellen, als die cellen een signaal krijgen. Op die manier, stelt Si, is te verklaren dat die normaal ongebrijdelde prionvorming zowel in tijd als in plaats is ingeperkt. Ik zie het even niet, maar dat kan aan mijn beperkte kennis van zaken liggen.

Zoals gezegd leidt dit onderzoek tot een baaierd aan nieuwe vragen. Wat gebeurt er als Orb2 overgaat in de prionvorm? Waar in de hersens vindt dat proces plaats? In de hersens van een fruitvlieg zullen de onderzoekers eerder een oplossing vinden dan in de veel ingewikkelder hersens van zoogdieren, dus dat blijft voorlopig het proefdier. Volgens Si zijn Orb2 en TOB ook in de hersens van muizen en mensen gevonden. Hij heeft al laten zien dat in een zeeslak (Aplysia), de prionvorming leidt tot versterking van de synaptische verbinding. “Dit mechanisme lijkt zich bij meerdere soorten voor te doen”, zegt Si. Zoals ik zei, Si en zijn collega’s zullen steeds flintertjes van de reusachtige puzzel vinden…

Bron: Eurekalert