Dominico Praticò achter zijn microscoop

Een van de eerste tekenen van de ziekte van Alzheimer zou het teruglopen van de glucosespiegels in de hersens zijn. Dat gebeurt al voordat de patiënt problemen met zijn geheugen krijgt. Dat was bekend, maar of die daling nu de oorzaak of het gevolg is van de ziekte was niet duidelijk. Onderzoekers van de Amerikaanse Temple-universiteit zouden nu aan de hand van muisproeven aangetoond hebben dat dat glucosetekort leidt tot geestelijk achteruitgang en geheugenproblemen. De onderzoekers denken ook een ‘doelwit’ voor behandeling gevonden te hebben: het eiwit p38. Herstel van de glucosespiegel is natuurlijk ook een behandelingslijn.

“Recentelijk hebben de ontwikkeling in beeldtechnieken, met name de positronemissietomografie, PET, het onderzoekers mogelijk gemaakt te kijken naar subtiele veranderingen in hersens van patiënten met verschillende graden van geestelijke achteruitgang”, zegt onderzoeker Domenico Praticò van de Temple-universiteit. “Een van de veranderingen die werd geconstateerd is de achteruitgang van het glucosepeil in de hippocampus.”
De hippocampus speelt een belangrijke rol in de verwerking en het opslaan van herinneringen. De hersens, dus ook de hippocampus, zijn voor de energievoorziening uitsluitend aangewezen op glucose. Zonder glucose sterven de hersencellen.
Het onderzoek van Praticò en de zijnen legt een direct verband tussen geheugenproblemen en glucosetekort in de hersens als gevolg van de ophoping van gefosforyleerde tau-eiwitten. “Gefosforforyleerde tau-ophopingen in de hersens, leiden tot tau-knopen en uiteindelijk de celdood”, legt de onderzoeker uit. Tau-knopen zijn, naast beta-amyloïdeplaques, kenmerkend voor Alzheimer.

P38

De onderzoekers denken ook een doelwit gevonden te hebben voor behandeling: het p38-eiwit. Hersencellen maken dit eiwit aan in reactie op glucosetekort, wellicht een verdedigingsmechanisme, maar op den duur leidt dat tot tau-fosforylering. Dat maakt het allemaal nog een beetje erger.
Om het effect van glucosetekort op de hersens te onderzoeken deden de onderzoekers proeven met muizen. Met een maand of vier, vijf werden de diertjes behandeld met 2-deoxyglucose. Die stof voorkomt dat glucose de hersencellen binnenkomt, waardoor er dus een kunstmatig glucosetekort ontstaat. De diertjes kregen die stof gedurende enkele maanden toegediend. Vervolgens werden de geestelijke vaardigheden van de muisjes beproefd met behulp van doolhoven. Muisjes die 2-deoxyglucose (DG) hadden gekregen, deden het duidelijk slechter dan een controlegroep.
Onder de microscoop vertoonden dat de hersens van de DG-muisjes afwijkende celverbindingen (synapsen). Dat zou er op kunnen duiden dat de communicatielijnen in de hersens zijn verstoord. Ook was de langetermijnversterking in die lijnen duidelijk teruggelopen, dat mechanisme waarborgt een langdurige opslag van informatie (geheugenvorming). Voorts ontdekten de onderzoekers veel gefosforyleerde tau-eiwitten en een aanzienlijke hoeveelheid dode hersencellen bij de DG-muisjes.

Suikerziekte

Voor Praticò c.s. staat nu wel vast dat de geheugenproblemen direct zijn toe te schrijven aan de taufosforlylering die weer het gevolg is van een hogere concentratie aan p38. “Er is nu veel bewijs dat dat zo is.” De onderzoekers stelden ook vast dat korte periodes van suikertekort al kunnen leiden tot ernstige schade aan de hersens. “Het lijkt er op dat die periodes verband houden met suikerziekte. Insulineresistentie in type 2 diabetes is een bekende risicofactor voor dementie.”
De volgende stap in het onderzoek is om te bekijken of het remmen van de aanmaak van p38 de geheugenproblemen kunnen verminderen, ondanks een glucosetekort. Wordt (dus) vervolgd.

Ik heb nog wel even een klein probleem en misschien kunnen de onderzoekers daar nog even naar kijken. P38 wordt aangemaakt als reactie op een suikertekort. Dat leidt uiteindelijk tot het ontstaan van tau-knopen die er weer voor zorgen dat de cellen geen glucose kunnen opnemen. Aan het begin van deze reeks staat glucosetekort. Waar komt dat vandaan? Glucosetekort–>p38–>tau-fosforylering–>glucosetekort?

Bron: EurekAlert